L'histoire se déroule dans Romdeau, une ville futuriste abritée sous un dôme, construit pour protéger la communauté de survivants d'un virus qui sévit à l'extérieur. Dans cette cité, les humains et les robots (autoreivs) coexistent paisiblement. Mais une série de meurtres provoqués par des robots contaminés par le virus Cogito commence à semer le désordre dans le fragile équilibre qui régit la société. Au sommet de tout cela, le gouvernement conduit des expériences secrètes sur une mystérieuse forme de vie humanoïde baptisée Proxy, qui semble être la clef d'un grand pouvoir. La série débute avec la fuite d'un Proxy des laboratoires gouvernementaux.

Il y a 10 ans, un tremblement de terre a plongé Tokyo dans le chaos. 70% de la ville a alors été submergée par les eaux. Un collégien de 14 ans, se nommant Ganta Igarashi, s'avère être un survivant de cette terrible catastrophe, mais ne s'en souvient visiblement pas. Un jour comme tous les autres dans la salle de classe du jeune garçon, un homme rouge ayant l'air très énigmatique débarque sans prévenir, et, en arrivant par la fenêtre, il détruit en un rien de temps le lieu, puis tous ceux se trouvant dans celui-ci. A part Ganta, qui, une fois de plus, a survécu. Ce dernier est à présent tout seul... Et comme cela ne suffisait pas, lorsqu'il se réveille dans sa chambre d'hôpital, il se retrouve tout à coup accusé, sans qu'il ne sache pourquoi, et condamné à mort. Lui prétend pourtant n'avoir commis aucun meurtre, cela le bouleverse donc beaucoup, en plus de la perte de tous ses amis. Suite à cela, on finit par emmener Ganta à la prison privée Deadman Wonderland, une prison où les règles se révèlent peu ordinaires, ce qui en fait un endroit assez angoissant. Là-bas, il fera l'étrange rencontre de Shiro, une jeune fille qui a l'air de le connaître depuis longtemps et qui le considère comme un ami. Il découvrira également que depuis la disparition de tous ses proches, il possède un pouvoir inhabituel...

Saya Kisaragi est une jeune fille somme toute ordinaire vivant avec son père Tadayoshi, prêtre d'un temple shintoïste. Elle va au lycée, a des amis et est une incurable gloutonne, mais lorsque son devoir l'appelle, celle-ci part combattre des créatures appelées les Âgés (ou Anciens) avec l'épée sacrée qui se transmet dans sa famille. Cependant cet équilibre entre ses deux vies est petit à petit bouleversé lorsque son devoir rattrape son quotidien.

Un étrange champ de force d'origine inconnue s'est dressé autour de Tokyo il y a dix ans. On l'appelle 'la porte des enfers' (Hell's gate). La semaine suivant cette apparition, la police découvre l'existence d'êtres surnaturels : les Contractors, êtres d'apparence humaine possédant des pouvoirs surhumains, et les Dolls, générés par un programme. Pour n'éveiller aucune panique de la part des habitants de Tokyo, une section, la 'quatrième section des Affaires Étrangères', dont fait partie l'agent Kirihara Misaki, s'occupe d'effacer la mémoire de tout habitant entrant en contact avec un Contractor. Une scientifique du nom de Shinoda Chiaki ayant fait une thèse à propos de la porte se retrouve poursuivie par la police qui veut lui effacer la mémoire. Elle rencontre alors Li, un chinois qui vient d'emménager à Tokyo, qui la protège des Contractors et de la police. Cet homme semble lié à un homme mystérieux vouant une haine plus sombre que le noir aux Contractors.

Kanoe Yūko est une jeune étudiante, qui, après d'étranges circonstances, est laissée morte à l'intérieur de l'ancien bâtiment de l'académie Seikyou. Des années plus tard, un nouvel étudiant du nom de Niiya Teiichi d'une classe de 1ère année, se perd dans ce vieux bâtiment et rencontre le fantôme de la jeune fille qui l'aide à retrouver son chemin. Malheureusement la jeune fille n'ayant aucun souvenir de sa mort, le jeune Teiichi décide d'ouvrir un club d'enquête pour tenter de découvrir la raison et la cause ainsi que tous les autres mystères qui entourent cette école.

L'histoire se déroule au Japon mille ans après notre ère. Cinq enfants, Saki, Satoru, Maria, Mamoru, et Shun sont nés et ont grandi dans une petite ville tranquille qui peut être décrite comme une utopie. Le monde est gouverné par des gens qui ont la puissance des dieux. Après un certain incident, Saki et les autres réalisent la vraie nature de leur monde. Les cinq enfants se lancent dans une aventure dangereuse pour protéger leurs amis et tout un monde qui est sur le point de s'effondrer.

Juin 1983. Hinamizawa est une petite ville d'apparence paisible de la campagne japonaise où le personnage principal, Keiichi Maebara, vient emménager avec sa famille. Il va très vite se lier avec quatre de ses camarades de classe, quatre jeunes filles nommées Rena Ryug?, Mion Sonozaki, Rika Furude, et Satoko H?j?, qui l'acceptent dans leur club d'amateurs de jeux de société. Leur bonne entente commence toutefois à se détériorer quand Keiichi apprend petit à petit certains éléments de l'histoire récente du village. Tout débute apparemment par un meurtre horrible commis quatre ans auparavant suivi d'une série de mystérieuses disparitions, mais ces faits sont passés sous silence. Pire, il semblerait que les amies de Keiichi aient été mêlées à ces événements ! Après le festival de Watanagashi, célébrant une déité locale, Oyashiro, de nouvelles énigmes apparaissent...

L'histoire se déroule dans un monde chaotique où les humains tentent tant bien que mal de survivre face à une menace grandissante : les Kabane. Ces derniers, dont le cœur est en acier, dévorent tous les humains qu'ils croisent. Afin de se préserver de cette menace, les populations se sont réfugiées dans d'immenses forteresses baptisées stations, reliées entre elle par des trains blindés, les Hayajiro. Ikoma, qui a autrefois fuit face aux Kabane, vit désormais dans l'une de ces forteresses. Mais, à présent, il a la ferme intention de lutter pour survivre.

Dans le but de sauver son frère et son neveu, qui ont été kidnappés par un mystérieux groupe religieux connu sous le nom de Genuine Love Society, Yukawa Juri et sa famille lancent un sort en utilisant une pierre cachée par son grand-père pour entrer dans le monde où le temps est arrêté : Stasis. Toutefois, alors qu'ils infiltrent la base des kidnappeurs, ils rencontrent d'autres personnes qui peuvent bouger librement dans ce monde parallèle. Avec des créatures grotesques qui rôdent, pourront-ils s'échapper de ce monde parallèle et retourner à leur vie normale ?

A minuit pile tous les soirs, il est possible d'accéder à un site internet appelé Jigoku Tsūshin (en anglais "Hotline to Hell"). Celui qui désire se venger de quelqu'un peut écrire le nom de son ennemi sur ce site et l'envoyer. La Fille des Enfers (Jigoku Shōjo) viendra alors emmener cette personne en enfer. Des rumeurs à propos de ce site se propagent parmi les lycéens, comme une légende urbaine. Mais ce que personne ne sait, c'est que La Fille des Enfers demande un prix pour son intervention... La série est majoritairement une suite d'histoires courtes décrivant les problèmes de personnes confrontées à un ennemi, et la punition subséquente infligée à l'ennemi avec l'aide de La Fille des Enfers.