L'histoire se centre sur Kaname Sudo, un lycéen qui accepte une mystérieuse invitation venant d'une application nommée "Darwin's Game." Malheureusement pour lui, le Darwin's Game est une arène urbaine où les participants sont interconnectés via un réseau social et s'affrontent dans des duels à mort. Bien qu'il ne souhaite pas prendre part à ce jeu, les autres joueurs, attirés par l'appât du gain, ne vont pas le laisser fuir sans rien faire.

Charlie est né en laboratoire à la suite d'expérimentations génétiques, d'un père humain et d'une mère chimpanzé ; il est un « humanzee ». Spécimen unique, Charlie est recueilli et élevé en famille par un couple formé par un scientifique spécialiste des primates et par une avocate. 15 ans plus tard, Charlie le humanzee intègre le lycée et il fait la rencontre d'une jeune fille du nom de Lucy. Pourtant, l'arrivée de Charlie dans la communauté humaine va créer une onde de choc. Bien vite, les implications de son existence secouent la société américaine et, au-delà, suscite des questions au niveau mondial... Entre des activistes véganes radicaux qui veulent en faire leur emblème et les bien-pensants qui estiment qu'il est la preuve vivante des dérives de la science, Charlie, qui incarne l'évolution malgré lui, va se retrouver au centre de bien des enjeux ! Lui qui aspire juste à avoir la vie la plus normale possible... Quelles réponses l'intelligence particulière de Charlie va-t-elle trouver face aux terribles difficultés qui se présentent à lui ?